将胰岛用类似于药物胶囊制剂的外壳材料包裹，制成胰岛胶囊这样一来，囊内的胰岛不仅可以免受免疫系统的攻击，还可以很好地释放胰岛素，从而调节糖尿病患者的血糖

——电子科技大学附属医院王毅，四川省人民医院器官移植研究所研究员

◎罗柯

最近几天，弗里堡大学医学院利奥·比埃勒教授团队和电子科技大学附属四川人民医院器官移植研究所王毅研究员团队共同为《国际免疫学会联合会》官方期刊撰写了一篇关于1型糖尿病治疗新进展的综述文章综合最近几年来发表的有关胰岛微胶囊化的各种实验文章，展望了胰岛微胶囊化技术的未来发展方向胰岛微囊化技术如何用于糖尿病的治疗这项技术在治疗疾病方面有什么优势未来还有哪些探索方向相关专家对此进行了解读

胰岛胶囊为糖尿病治疗提供了新策略。

人们对糖尿病很熟悉作为一种无法完全治愈的疾病，它对眼睛，肾脏，心脏，血管和神经造成严重的慢性损害及其引起的功能障碍其中，T1DM是一种自身免疫性疾病T1DM患者胰腺中分泌胰岛素的胰岛β细胞受到自身免疫系统的攻击而死亡，导致胰岛素分泌不足，血糖升高

目前医学界主要采用胰岛移植治疗T1DM，在超声引导下将供体胰岛移植到受体的肝门静脉内，以替代受损的胰岛β细胞可是，虽然胰岛移植可以长期有效地调节血糖，减少糖尿病并发症的发生，但免疫系统仍然不放过胰岛β细胞，导致胰岛移植的功能伴随着时间的推移而逐渐下降

用微囊化材料包裹胰岛，可以有效隔离免疫炎症因子，因此胰岛微囊化技术已经成为治疗T1DM的最佳策略之一王伟说

什么是胰岛微囊化技术通俗地说，就是用类似于药物胶囊制剂的外壳材料包裹胰岛，制成‘胰岛胶囊’这样一来，囊内的胰岛既能保护免受免疫系统的攻击，又能很好地释放胰岛素，从而调节糖尿病患者的血糖王毅说，这项技术也叫胰岛包裹技术，实际上是一种免疫隔离的策略

虽然胰岛被包裹在一个壳里，但胰岛的微胶囊化技术可以充分模拟天然胰岛的微观和宏观环境。

胰岛微囊化技术是通过微囊造粒机将生物相容性材料包裹在胰岛外层，形成纳米级微囊植入的胰岛与机体形成免疫隔离屏障，允许葡萄糖，氧气，营养物质，代谢废物和信号分子通过微囊双向扩散，同时阻止免疫细胞，免疫活性物质等对移植胰岛的攻击

传统的胰岛移植会因炎症反应而减少大量移植的胰岛这项技术在临床应用上有很多优势除了解决供体短缺，还可以通过减少或消除排斥反应来避免移植胰岛的减少王毅说，与未被微囊化的胰岛相比，微囊化的胰岛具有一定的机械性能，易于取出，从而避免失去功能的移植物残留在体内对人造成伤害

结合两种水凝胶材料，各有各的优点。

胰岛微胶囊技术的发展得益于包装材料的不断改进作为一种细胞囊壳，包装材料的孔隙，特性和成分对胰岛的适形包装起着重要作用

材料的孔隙必须是最佳尺寸，以便允许营养交换，但防止免疫反应的发生王毅说，有机代谢物的直径是0.05—1 nm，而球状蛋白的直径是2—10 nm因此，包裹胰岛的微囊化材料的直径应达到10 nm，以利于小分子和大分子的扩散，如氧气，营养物质和生长因子

目前用于制作微胶囊的水凝胶材料分为天然水凝胶和合成水凝胶天然水凝胶主要包括多糖和多肽王毅表示，海藻酸盐是最早用于制作微胶囊的材料，至今仍是最受欢迎的微胶囊化材料但由于是从海洋褐藻中提取的，残留的蛋白质，多酚和内毒素会影响材料的生物相容性，是制约其临床应用的主要因素

"天然水凝胶生物相容性好，生产成本低，但在生理条件下稳定性较弱."她说，与天然水凝胶相比，合成水凝胶可以在孔径大小，机械强度和弹性方面控制材料的性能，使其具有更合适的孔隙，更高的机械阻力和弹性，但其缺点在于生物相容性低和生产成本高。

两种材料各有利弊能否各有所长，达到一加一大于二的效果王毅说，目前，科学家正在试图通过天然水凝胶和合成水凝胶的结合，在保持其有益特性的同时，改善天然水凝胶的不足这也是目前胰岛微胶囊化技术的研究方向之一她说，现有的尝试包括:在海藻酸盐胶囊表面包覆甲氧基聚乙二醇，降低免疫反应，聚L—鸟氨酸聚乙二醇化修饰的海藻酸钠微囊化胰岛可以降低免疫反应，延长胰岛在体内的存活时间在聚乙二醇水凝胶中加入寡肽RGD可以减少免疫排斥反应聚乳酸—乙醇酸聚合物纳米纤维与FTY720或血管内皮生长因子的结合也可以诱导移植胰岛的血管生成，改善移植胰岛的缺氧状态

新的封装技术可能成为未来的探索方向。

1994年，在加州大学洛杉矶分校医学院任教的黄新祥教授报道了世界上首例微囊化人类胰岛移植一名糖尿病患者在同种异体肾移植后接受了海藻酸盐—聚l—赖氨酸—海藻酸盐微囊化胰岛，并在胰岛移植后6个月再次注射微囊化胰岛可是，该患者在移植后9个月内一直无法实现胰岛素独立，仍然需要每天注射胰岛素

此后，世界上许多科研机构和公司开展了胰岛微囊化技术的研究和临床试验糖尿病患者虽然在短时间内恢复了正常血糖，摆脱了对外源性胰岛素的依赖，但最终还是回到了移植前需要补充外源性胰岛素的状态

胰岛微囊化技术发展如火如荼，但目前国际上对胰岛微囊化尚无指南和专家共识，仅有少数胰岛微囊化技术进入临床试验阶段，尚不能进行大规模临床应用王毅说，微胶囊的大小是有严格限制的当微胶囊的尺寸过大时，微胶囊中的胰岛会缺氧缺营养而死亡此外，植入的微囊材料会引起异物反应，导致宿主识别引起的囊周纤维化过度生长，从而影响营养物质和氧气进入微囊，阻止胰岛素的释放和废物排出这些都是这项技术的局限性和缺点

目前，胰岛和肝细胞等其他细胞的微囊化已成为组织器官移植和再生领域的研究热点。

我们未来对微胶囊材料的研究将主要集中在探索新的封装技术，以提高水凝胶的生物相容性，鲁棒性和存活率王伟说

此外，目前已知的肝门静脉和腹腔不是微囊化胰岛移植的理想部位因此，寻找免疫—免疫区域作为微囊化胰岛移植位点，也能有效解决免疫排斥导致的胰岛功能丧失和纤维化

伴随着胰岛微囊化技术的进步和发展，微囊化胰岛用于治疗糖尿病的临床试验数量有望增加如果能找到更合适的胶囊材料和包装技术，就可以进行胰岛的大规模生产和包装，胰岛移植的成本也会大大降低这将为治愈糖尿病带来新的希望王伟说